Prednisone plus methotrexate for polymyalgia rheumatica: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

Caporali R, Cimmino MA, Ferraccioli G, Gerli R, Klersy C, Salvarani C, Montecucco C; Systemic Vasculitis Study Group of the Italian Society for Rheumatology.

University of Pavia, Pavia, Italy. caporali@smatteo.pv.it

BACKGROUND: Steroids are the standard treatment for polymyalgia rheumatica. The efficacy of the candidate drug methotrexate has not yet been demonstrated in controlled studies. OBJECTIVE: To compare the efficacy and safety of prednisone plus methotrexate and prednisone alone in patients with polymyalgia rheumatica. DESIGN: Multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial. SETTING: 5 Italian rheumatology clinics. PATIENTS: 72 patients with newly diagnosed polymyalgia rheumatica. MEASUREMENTS: The proportion of patients no longer taking prednisone, the number of flare-ups, and the cumulative prednisone dose after 76 weeks. INTERVENTION: Prednisone dosage (25 mg/d) was tapered to 0 mg/d within 24 weeks and was adjusted if flare-ups occurred. Oral methotrexate (10 mg) or placebo, with folinic acid supplementation (7.5 mg), was given weekly for 48 weeks. RESULTS: Twenty-eight of 32 patients in the methotrexate group and 16 of 30 patients in the placebo group were no longer taking prednisone at 76 weeks (P = 0.003). The risk difference was 34 percentage points (95% CI, 11 to 53 percentage points). Similar results were obtained after adjustment for C-reactive protein level and duration of symptoms in a multivariate model. Fifteen of 32 patients in the methotrexate group and 22 of 30 patients in the placebo group had at least 1 flare-up by the end of follow-up (P = 0.04). The median prednisone dose was 2.1 g in the methotrexate group and 2.97 g in the placebo group (P = 0.03). The rate and severity of adverse events were similar. LIMITATIONS: Follow-up was short, and a high dose of folinic acid and a relatively high starting dosage of prednisone were used. Ten of 72 patients (14%) discontinued treatment or were lost to follow-up. CONCLUSIONS: Prednisone plus methotrexate is associated with shorter prednisone treatment and steroid sparing. It may be useful in patients at high risk for steroid-related toxicity.

Caporali R, Cimmino MA, Ferraccioli G et all. Prednisoe plus methrotexate for polymyalgia rheumatica: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2004; 141: 493-500.

Comentario:

La prevalencia de la polimialgia reumática (PMR) es de 700 por 100.000 habitantes en mayores de 50 años. Su incidencia anual tiene variabilidad geográfica. Ocurre en el 50% de los pacientes con arteritis de la temporal y  un 15% de los pacientes con PMR como primer diagnóstico desarrollaran arteritis de la temporal. El tratamiento habitual es prednisona a dosis de 7'5-20 mg con una duración de 8 a 19 meses. Las recaidas al finalizar el tratamiento oscilan entre el 25-50%. El empleo de corticoides en edades avanzadas produce efectos secundarios importantes (diabetes, osteoporosis....).

En 1996 se publicaron dos ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban el empleo de metrotexate asociado a prednisona, ambos tenían como objetivo  reducir la duración del tratamiento con corticoides. El primero de Ferracioli (1) con 24 pacientes objetivó una reducción de la dosis total de prednisona en el grupo que tomaba metrotexate. El segundo de Van der Venn (2) con 40 pacientes no observaba beneficio con el empleo de metrotexate, no obstante en este estudio de los 40 pacientes con PMR se incluian 6 con probable arteritis de la temporal y la dosis de metrotexate fué de 7'5 mg.

En el estudio que comentamos se incluyeron 72 pacientes, que se distribuyeron en dos grupos en forma aleatoria, el primero con prednisona 25 mg día (hasta la semana 24) + metrotexate 10 mg semanal (hasta la semana 48) + ácido folínico + calcio + vitamina D y el segundo igual excepto el metrotexate que se substituyó por placebo. Se utilizó la aleatorización por bloques, método que se considera imperfecto especialmente si no se mantiene en forma ciega el proceso de aleatorización, no es el caso. El estudio fué doble ciego y las perdidas que fueron inferiores al 20% se trataron adecuadamente, se utilizó la intención de tratar.. Como objetivo primario se valoró el número de pacientes que no tomaban prednisona en la semana 76, siendo significativo para el grupo que tomaba metrotexate, con un riesgo relativo del 64%, riesgo atribuible del 34% y NNT de 2'9. Como objetivos secundarios se evaluaron las recaídas, dosis total de prednisona y duración total del tratamiento, siendo también significativos y favorables en el grupo tratado con metrotexate. No existieron diferencias significativas en cuanto a efectos secundarios. No se hace mención de los costes, un calculo del coste del tratamiento en nuestro medio, excluyendo el calcio y la vitamina D, sería de 189 euros para predisona + metrotexate + ácido folínico según el esquema anterior y de 266 euros para un trataiento con prednisona con una dosis inicial de 20 mg y una duración de 14 meses. En conclusión el estudio apoya el tratamiento con metrotexate + prednisona en la PMR, pudiendo tener una especial importancia en aquellos pacientes en que un tratamiento prolongado con corticoides podría producir efectos secundarios importantes.

Evaluación:

Escala de Jaddad: 5 puntos

Nivel de evidencia: IA

Bibliografía:

1. Ferraccioli G, Salaffi F, De Vita S et all. Methrotexate in polymyalgia rheumatica: preliminary results of an open, randomized study. J Rheumatol 1996; 23: 624-628.

2- Van der Veen MJ, Dinant HJ, Van Booma-FranKfort C et all. Can methrotexate be used as steroid sparing agent in the treatment of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis?. Ann Rheum Dis 1996; 55: 563.