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Estrategias de Búsqueda Bibliográfica
(("clopidogrel"[Substance Name] OR "Ticlopidine"[MeSH])
AND "Aspirin"[MeSH]) AND "Cerebrovascular Accident"[MeSH] Limits:
Randomized Controlled Trial, Humans
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Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P,
Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW,
Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA,
Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J,
Topol EJ; CHARISMA Investigators. |
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Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the
prevention of atherothrombotic events.
N
Engl J Med. 2006 Apr 20;354(16):1706-17. Epub 2006 Mar 12.
PMID: 16531616 [PubMed - indexed for MEDLINE] |
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Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M,
Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators. |
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Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel
alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in
high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled
trial.
Lancet. 2004 Jul
24-30;364(9431):331-7.
PMID: 15276392 [PubMed - indexed for MEDLINE] |
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Harker LA, Boissel JP, Pilgrim AJ, Gent M. |
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Comparative safety and tolerability of clopidogrel and
aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and
Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of
ischaemic events.
Drug Saf. 1999 Oct;21(4):325-35.
PMID: 10514023 [PubMed - indexed for MEDLINE] |
Metodología
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El artículo que se adapta mas a nuestro paciente es el
estudio MATCH (Lancet 2004), se realizará una lectura crítica
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Se comentaran el resto de articulos
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Se consultara en fuentes de información secundarias: Up
to Date, Clinical Evidence, ACP journal, EBM guidelines entre otras
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Discusión
Participantes:
Amalio Perez, Marta Albiol, Pilar Contamina, Alfonso
Borobio, Jesús Blanch y Jose Manuel Baucells. Lancet.
2004 Jul 24-30;364(9431):331-7.
Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent
ischaemic
stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH):
randomised,
double-blind, placebo-controlled trial.
Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M,
Leys D,
Matias-Guiu J, Rupprecht HJ; MATCH investigators.
Department of Neurology, University of Essen, Hufelandstrasse 55, 45122
Essen,
Germany. h.diener@uni-essen.de
BACKGROUND: Clopidogrel was superior to aspirin in patients with previous
manifestations of atherothrombotic disease in the CAPRIE study and its
benefit
was amplified in some high-risk subgroups of patients. We aimed to assess
whether addition of aspirin to clopidogrel could have a greater benefit
than
clopidogrel alone in prevention of vascular events with potentially higher
bleeding risk. METHODS: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled
trial to compare aspirin (75 mg/day) with placebo in 7599 high-risk
patients
with recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack and at least
one
additional vascular risk factor who were already receiving clopidogrel 75
mg/day. Duration of treatment and follow-up was 18 months. The primary
endpoint
was a composite of ischaemic stroke, myocardial infarction, vascular death,
or
rehospitalisation for acute ischaemia (including rehospitalisation for
transient
ischaemic attack, angina pectoris, or worsening of peripheral arterial
disease).
Analysis was by intention to treat, using logrank test and a Cox's
proportional-hazards model. FINDINGS: 596 (15.7%) patients reached the
primary
endpoint in the group receiving aspirin and clopidogrel compared with 636
(16.7%) in the clopidogrel alone group (relative risk reduction 6.4%, [95%
CI
-4.6 to 16.3]; absolute risk reduction 1% [-0.6 to 2.7]). Life-threatening
bleedings were higher in the group receiving aspirin and clopidogrel
versus
clopidogrel alone (96 [2.6%] vs 49 [1.3%]; absolute risk increase 1.3%
[95% CI
0.6 to 1.9]). Major bleedings were also increased in the group receiving
aspirin
and clopidogrel but no difference was recorded in mortality.
INTERPRETATION:
Adding aspirin to clopidogrel in high-risk patients with recent ischaemic
stroke
or transient ischaemic attack is associated with a non-significant
difference in
reducing major vascular events. However, the risk of life-threatening or
major
bleeding is increased by the addition of aspirin.
-
Los autores justifican el estudio
a partir del estudio CAPRIE que mostró la superioridad de clopidogrel
frente a aspirina, en la prevención secundaria de eventos
cardiovasculares, pero no fue significativo en el subgrupo de pacientes
con accidente vasculocerebral( AVC) isquémico. Por otra parte el estudio CURE y CREDO muestran un beneficio con clopidogrel
+ aspirina en pacientes coronarios con poco riesgo de sangrado
-
El objetivo del estudio es ver si
la adición de aspirina al clopidogrel vs clopidogrel (intervención) reduce
el riesgo de eventos cardiovasculares (resultados) en pacientes despues de
un accidente isquémico transitorio (AIT) o AVC (población)
-
Criterios de inclusión: pacientes
con AVC isquémico o AIT en los tres meses anteriores y que tienen
además uno o mas de los siguientes factores de riesgo: AVC isquémico
previo, infarto de miocardio previo, angos, diabetes o isquemia arterial
crónica en EEII dentro de los últimos tres años. Criterios de exclusión: <
de 40 años, comorbilidad importante, incremento del riesgo de sangrado
(insuficiencia hepática, ulcera péptica y antecedentes de sangrado
sistémico o coagulopatía), cirugía reciente o contraindicaciones para
aspirina o clopidogrel.
-
El diseño es el adecuado para
responder al objetivo planteado, se trata de un ensayo clínico
aleatorizado y doble ciego. El estudio es multicéntrico con participación
de 507 centros (unidades de ictus)
-
Como en la mayoría de estudios de
este tipo el endpoint primario mide eventos cardiovasculares y no AVC como
sería lo deseable. Es decir AVC, infarto de miocardio, muerte vascular
(incluyendo muerte por hemorragía de cualquier origen) o rehospitalización
por un evento isquémico agudo (incluye angor inestable, empeoramiento de
una enfermedad arterial perioférica que requiere una intervención , una
revascularización urgente o un AIT). Como enpoint secundario estos eventos
de forma individual o en combinación. Definen con claridad lo que
consideran complicación hemorrágica
-
Calculo del tamaño muestral:
partiendo del estudio CAPRIE para lograr una reducción del riesgo relativo
del 14% en el enpoint primario, con un error alfa del 5% y una potencia
del 80% se necesitan 7600 pacientes
-
Se randomizan 7599 pacientes, 3802
placebo + 75 mg de clopidogrel y 3797 con aspirina 75 mg´+ clopidogrel 75
mg. La aleatorización se realiza por ordenador. Los grupos son similares.
Es un estudio doble ciego, pero no se hace mención en el texto. Siguen a
los pacientes durante 18 meses, teniendo en cuenta las perdidas y
abandonos, al final del estudio obtienen datos del 96% de los pacientes.
El estudio esta hecho con intención de tratar
-
Análisis estadístico: analísis de
supervivencia, regresión de Cox y para el analisis de seguridad la chi
cuadrado test de Person
-
Resultados: no se encuentran
beneficios en la reducción de los eventos cardiovasculares medidos al
añadir aspirina al clopidogrel, pero si un incremento en las
complicaciones hemorrágicas
Complicaciones hemorrágicas:
- Hemorragia con amenaza de la vida:
No aportan medidas de la magnitud del efecto (excepto
el incremento absoluto de riesgo), pero si los datos para calcularlos.
Grupo experimental : Ie= 96 / 3759= 0'00255
(2'55%) Grupo
placebo: Io= 49 / 3781= 0'0129 (1'29%)
Los autores "redondean" esta cifra a un 3% y un 1% y
el resto de resultados, lo que dificulta el calculo de las medidas de
riesgo y la interpretación de los resultados..
Riesgo relativo (RR): 2'55 / 1'29= 1'97= 97%
Incremento absoluto de riesgo (IAR): 2'55-1'29= 1'26%
Incremento relativo de riesgo (IRR): 1'26 / 1'29=
0'97 (97%) Número
necesario a perjudicar (NNP): 1 / 1'26= 1 por cada 79 pacientes tratados
- La hemorragia cerebral era más frecuente en el
grupo de la aspirina 1'06% vs 0'66%, con un RR del 60%
- La hemorragia digestiva era la hemorragia mas
frecuente - Una
hemorragia mayor se producía en el 1'9% de los pacientes con aspirina y en
el 0'58% de los pacientes con placebo, con un RR de 3'22 veces
- Una hemorragia menor se producía en el 3'13% del
grupo con aspirina y en el 0'92 del grupo placebo, RR de 3'40 veces
-
Los autores comentan la limitación
de que la mayoría de pacientes tienen infartos lacunares (54%) lo que
podría no ser un origen aterotrombótico claro, que justificase la no
eficaciá de la asociación clopidogrel + aspiruina y por otra parte parece
que estos pacientes tienen una mayor tendencia al sangrado con la
anticoagulación
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Conclusión
Pese a las limitaciones del estudio anterior, no esta
justificado el empleo de clopidogrel + aspirina en un escenario como el
que hemos planteado, por una falta de eficacia y por un aumento de las
complicaciones hemorrágicas. En nuestra toma de decisiones diaria nos
encontramos frecuentemente en situaciones con incertidumbre o poca
evidencia, como la presentada, en estas ocasiones recurrimos a vías como
protocolos, opiniones de expertos, etc, no obstante en ningún caso estaría
justificado ante un dudoso beneficio, emplear un fármaco que pudiera
ocasionar un perjuicio para el paciente.
En un estudio reciente (CHARISMA) de Bhatt DL et al,
publicado este año en el NEJM , la asociación de aspirina a clopidogrel vs
aspirina no mostraba mayor eficacia en la reducción de infarto de
miocardio, AVC isquémico o muerte por causas cardiovasculares, en
pacientes con enfermedad cardiovascular.
Up to Date no recomienda
la combinación de clopidogrel + aspirina en base a los dos estudios
anteriores.
Puntuación Escala de Jadad 4
puntos.
Nivel de evidencia Ib
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